抗癌明星药百亿身价背后 临床效果到底如何

当一种药物肩负着人类战胜癌症的使命，它无疑会成为企业、资本甚至整个社会趋之若鹜的产品。

当前的明星药物PD-1/PD-L1就是这样一种被寄予厚望的产品。资本和个人不惜为此投入巨额资金，不仅因为这个药物是晚期肿瘤的“救命稻草”，更因为它背后隐藏的巨大市场。

但是，这场轰轰烈烈甚至被认为可以改变某些人命运的药物，真有如此神奇吗？它的临床效果到底如何？

“从科学意义上看，PD-1/PD-L1的发现具有重要的生物学理论价值。但是，这个伟大的发现，目前似乎还没有充分转化成延长癌症病人生命的巨大效果。” 香港中文大学流行病学教授、流行病学系主任，英国皇家公共卫生学院院士唐金陵对第一财经记者表示。

唐金陵建议，癌症病人不要把诺贝尔生理学或医学奖和相关的药物等同起来。PD-1/PD-L1抑制剂虽然已经是癌症治疗史上的重要突破，但目前看还远不是治愈，它在适当条件下，只能延长几个月的生存时间，而且十分昂贵。

市场的狂热

不可否认，PD-1/PD-L1一诞生就受到瞩目。2018年，日本京都大学本庶佑(Tasuku Honjo)教授因为发现了免疫细胞表面的PD-1蛋白，并阐明其功能和作用机理而得诺贝尔生理学或医学奖。和美国得州大学James P. Allison教授发现的CTLA-4蛋白一样，二者的发现直接成就了一个人类对抗癌症全新时代的出现，这就是免疫疗法。

PD-1/PD-L1上市后，便被誉为“广谱抗肿瘤药”、“爆炸级超新星”药物。殊荣之后，从者如流，无论是药企还是患者，把更多肿瘤治疗的希望放在了它的身上，其市场增速以及患者负担两条曲线并行上升。

PD-1/PD-L1是一种重要的免疫抑制分子，通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统，并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但也可以防止免疫系统杀死癌细胞。

有人说它“彻底改变了人类对抗癌症的格局”。于是，PD-1/PD-L1在热门的肿瘤药物里面，环顾全球，堪称第一热门药物。这种 “高大上”的肿瘤免疫疗法治疗手段，也立即成为中国企业最热衷的研发领域。

目前国内获批了5款PD-1单抗，其中包括国内自主研发的3款(君实、信达、恒瑞)及国外的2款。其中，最早在国内上市的PD-1是百时美施贵宝（BMS）研发的Opdivo，俗称“O药”，以及由默沙东公司研发的Pembrolizumab，商品名为Keytruda，俗称“K药”。

除此之外，还有多个适应症在申请上市或处于临床研究中，在研PD-1产品的企业有100多家。目前百济神州的BGB-A317、阿斯利康的Imfinzi及罗氏的Tecentriq也已经提交了上市申请。在PD-1/PD-L1上，中国药企打破了创新药不足的魔咒，2011年及以后注册的君实、信达、百济神州，纷纷拿出来了自己的创新药PD-1产品。

火热追逐的背后，是来自于市场的强烈需求。根据国信证券研究所研究报告，在全球市场，2018年PD-1/PD-L1同靶点产品销售额合计突破150亿美元；预计2019年合计有望突破200亿美元，全球巅峰销售额合计将超过300亿美元，是迄今为止全球肿瘤领域的最大靶点通路和最高标杆。

2018年，信迪利单抗获批上市，用于治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，不到4个月销售突破3.3亿元。从外企财报显示，2018年默沙东K药全球销售收入为71.71亿美元，施贵宝O药全球销售收入为67.35亿美元。

这份报告预计，国内有效市场空间超过400亿元，医保准入后乐观情形可达100亿美元；PD-1促使国内诞生多个重磅新药（10亿元人民币以上）和超级重磅新药（50亿元人民币以上），最大单一品种巅峰销售额很有可能突破100亿元。

临床效果到底如何？

“与传统化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂这两个免疫新疗法可以将癌症进展率降低35%，将死亡率降低31%。而且，这个效果在PD-1/PD-L1表达阳性病人中比阴性病人中更好。对于晚期或转移癌这个难缠的疾病，可以说是极其难得的突破。”唐金陵表示。

评价一个药物，特别是肿瘤药物，有三个重要的临床指标：癌症进展、死亡和生存时间。癌症进展包括癌症肿块继续增大、转移甚至导致死亡；死亡则包括死于癌症或其他任何原因。这三个指标中，唐金陵认为，生存时间的重要性大于死亡的机会，后者又大于阻止癌症进展。

PD-1/PD-L1类药物在实际治疗晚期癌症中的临床效果到底如何？

发表在《英国医学杂志》上的一篇综述性论文《PD-1/PD-L1抑制剂治疗实体瘤的疗效与安全性：系统评价与meta分析》显示，在使用PD-1类药物的8个临床试验结果中，平均治疗、观察1～2年，发现平均生存时间从低到高分别是：2.4、2.7、2.9、2.9、3.2、4.2、5.7和6.0个月。即平均可延长生存3～4个月，最长大约6个月。同理，在延长生存上，PD-1/PD-L1表达阳性病人中比阴性病人中更好些，会多延长几个月。

“这和靶向抗癌药的效果基本差不多。比如，靶向抗癌药可将结直肠癌死亡率降低35%，把平均生存时间延长2.7个月；可将肺癌死亡率降低26%，把平均生存时间延长6.9个月；可将肝癌死亡率降低24%，把平均生存时间延长2.2个月。”唐金陵表示。

约翰霍普金斯医学院医学博士、美国临床肿瘤协会（ASCO）临床实践指南委员会前主席Dr. Christopher (Jerry) G. Azzoli教授在接受第一财经采访时表示，“我们通过有效率（抗PD-1/PD-L1治疗后肿瘤缩小的患者占比）、疾病无进展生存期或总生存期来评估疗效。总体来说，大约10%~20%的晚期小细胞肺癌和大20%的非小细胞肺癌患者，对抗-PD-1/PD-L1治疗有效，并且疗效持久，可长达数月或数年。尽管只有少数患者有效，但抗-PD-1/PD-L1药物已成为晚期肺癌患者一线标准治疗的一部分，无论是与化疗联用还是单独使用。”

北京大学医学部免疫学系副主任主王月丹自认为，对于PD-1/PD-L1的评价指标，从总生存期、1年生存率、两年生存率、无进展生存期、缓解率（完全缓解率、部分缓解率等）上看，对大多数实体瘤，单独使用PD-1抑制剂的有效率为10%~30%；对于经典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制剂有效率可超过60%。

对于任何一个人来讲，生命的可贵无法用金钱衡量；但对于药物而言，依然需要一个临床效果的客观评估。虽然相关PD-1/PD-L1的临床应用研究非常多，但是临床使用并没有因此减少。

“PD-1类药物使用量的确很多。”一位肿瘤医院的医护人员表示。

“新抗癌药能否延长生存、改善生活质量，是个很大的未知数！抗癌治疗对病人最有价值的目标是延长生存和改善生活质量。然而，在美国新抗癌药是根据替代指标（如肿瘤大小）上的改善，通过快速通道批准‘暂时’上市的。这些药最后到底能否延长生存、改善生活质量，监管机构多已不再过问了。”唐金陵表示。

在FDA（美国食品与药品监督管理局）审批通过新药而兴奋时，更多的专业人士开始对药品的指标提出了质疑。

《英国医学杂志》上的一篇述评文章《抗肿瘤药物是否改善了生存或生活质量？你无需知道，因为我们的监管系统已被破坏》如此表示：研究发现，2008~2012年， FDA批准的抗肿瘤药物中，相当一部分均无改善生存或生活质量的证据支持，这一比例高达67%，中位随访4.4年，36种药物中只有5种（14%）药物的临床试验显示有总生存情况的改善。

研究还发现，欧洲药品管理局（EMEA）在2009~2013年批准的抗肿瘤药物中，57%在上市时并无证据支持生存获益或生命质量改善，中位随访5.9年，只有6种（15%）显示可带来生存或生命质量改善。

这篇论文还表示，抗肿瘤药物的微小获益都是在临床试验特定人群中才有的，这些试验人群往往较临床实践中的患者人群更年轻、合并症更少，缺乏代表性。

文章还认为，虽然我们以非常快的速度不断批准抗肿瘤药物上市，但真正有明确证据支持可改善患者转归的药物并不多，即使有，也因为现实世界临床实践中患者人群的异质性而获益甚微。大多数药物审批都是基于不可信的或未经验证的替代终点指标，上市后也很少证实药物的有效性和安全性，以及是否改善患者转归。

另外，患者抗肿瘤药物每年平均每人开销超过10万美元，这些结果表明监管系统似乎已经被破坏。

一哄而上PD-1类药物，使得中国患者的买单费用也不低。

公开数据显示，施贵宝的O药和默沙东的K药定价分别为36.01万元/年、32.25万元/年，两者年治疗费用分别约48万元和61万元，赠药患者年治疗费用分别约22万元和30万元。新上市的信达生物达伯舒的售价为7838元/100mg，年治疗费用约28.22万元，赠药患者年治疗费用约17万元。药物谈判后这个价格将降至一年10万元以内。君实生物拓益的售价为7200元/240mg，年治疗费用约18.72万元，赠药患者年治疗费用约9万元。

除此之外，恒瑞的艾立妥定价19800 元/200 mg，目前在所有国产PD-1中最贵，年治疗费用约51万元，赠药患者年治疗费用约12万元。

PD-1需要更精准使用

在各大药企收入直线上升的背后，是药品销量的剧增。这是否存在PD-1的滥用？

从目前各大相关药企发布的信息可以看出，PD-1/PD-L1正走在广谱抗肿瘤万能药的路上。

以治疗黑色素瘤扬名天下的默沙东K药，在上市后的短短五年，从FDA获批15个瘤种，22个（不含有条件加速获批适应症）适应症（覆盖黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、胃癌、食管癌、肾细胞癌、子宫内膜癌等15个不同的瘤种）。

寻找一种可解百病的药，可能是人类自古至今都在追求的事情。只不过从科学角度而言，这个难度有点大。

“每一种免疫治疗的适用人群，都是有一定条件的。目前，几乎还没有一种对所有患者都能有明显效果的免疫疗法。” 北京大学医学部免疫学系副主任王月丹对第一财经表示。

王月丹认为，由于PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%~30%，所以为了提高疗效，可以对患者进行一定的筛选，比如在非小细胞肺癌中，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，以及需要做MSI（微卫星）检测。

国外的相关研究显示，下列基因突变，只会导致疗效变差：

1.同时携带KRAS和STK11突变的患者，这类患者对PD-1治疗抵抗；

2.携带STK11突变的患者，接受PD-1抑制剂治疗，疗效较差；

3.EGFR突变的患者，疗效明显更差；

4.JAK突变、B2M突变的患者。

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科副主任医师刘鹏表示，“在PD-1/PD-L1现有指南或专家共识，都不是针对所有的患者；但科学是发展的，PD-1/PD-L1单抗联合治疗（如联合化疗、联合血管靶向药物、联合其他免疫药物-如CTLA-4单抗等），在多项研究中提示较单用PD-1单抗有更好的反应性，所以免疫治疗的未来一定是综合评价-联合治疗。即使都是PD-1单抗，不同厂家的产品之间也存在较为明显的差异。无论如何，更多的免疫药物进入临床，对于难治患者提供了治疗机会。”

据刘鹏介绍，目前临床使用PD-1/PD-L1都做各种检测，对于存在敏感突变的患者，首选靶向治疗，在东亚-中国大陆患者中，大概50%~60%的肺腺癌患者是某项敏感突变；鳞癌和小细胞肺癌患者，使用单药PD-1单抗、K药的结果大概是如上所述的，但联合治疗的研究有突破，期待大规模临床试验的结果。

为了更精准使用PD-1类药物，2019年8月30日，中国国家药监局对外发布了第一个 “PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）”批件，PD-L1检测是目前筛选获益患者“金标准”，它的上市将给PD-1临床应用提供了一定的依据。大量研究表明，肿瘤组织样本中PD-L1表达水平越高，则意味着患者更可能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益概率越大。

一直从事海外医疗的盛诺一家研发部总监兼国际新药信息经理张雪莹表示，目前可以用来预测PD-1疗效的检测有PD-L1表达检测、微卫星不稳定（MSI）检测、肿瘤突变负荷（TMB）检测等，但这些检测都存在局限性，不能完全预测PD-1的有效性，具体是否适合使用PD-1还是需要由医生来定。

“像对于没有常见突变的晚期肺癌患者，若PD-L1高表达，医生可能会建议PD-1作为一线用药的首选；但对于有常见EGFR等突变的患者，因为已经有疗效更好的靶向药可以用，医生通常都不建议用PD-1。” 张雪莹表示。

另外对于晚期结直肠癌患者，微卫星高不稳定的情况下医生才可能会考虑用PD-1。还有像有些患者身体状况比较差很难耐受标准化疗，同时PD-L1表达阳性，这时候医生可能也会考虑尝试PD-1。但每个患者的情况都不一样，而且美国的治疗方案非常个性化，医生会根据患者的情况来制定适合的方案。张雪莹如此建议。

很多专家认为，PD-1/PD-L1用得到位，可能会起到一定的效果，但是一旦滥用，它潜在的可能在部分患者引起肿瘤的进展的副反应出现，同时还具有引发甲状腺、心脏、肝、肺、肾、肠道及脑的病理性疾病等副作用，导致流感样症状，以及视力改变、肌肉病变和输液反应以及细胞因子风暴等不良反应。

“在使用这类药物时，不仅要小心谨慎，还需要一定的知识、技能和经验，例如该药物引起肿瘤生长（进展）时，医生必须能够区分真进展（由于肿瘤细胞生长导致的肿瘤体积增大）和假进展（肿瘤细胞并未生长而是免疫应答引起的肿瘤体积增大），而对于治疗方案采取不同的调整策略。”王月丹表示。

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